一文帮您揭开神经性梅毒伪装的面纱
一文帮您揭开神经性梅毒伪装的面纱
历史上赫赫有名的天才们多与梅毒有着不解之缘——尼采、福楼拜、莫泊桑、梵高、贝多芬、舒伯特、莫扎特，且不说这两者之间是否有关联，但从青霉素攻克了梅毒之后，人们说这是一个没有大师的时代。
俗话说天才与疯子只是一线之隔，而事实上，芸芸众生中神经梅毒患者只能是没有大师的命却得了大师的病，狂暴的快乐，只带来了狂暴的结局。梅毒号称“伟大的模仿者”、“变色龙”，累及中枢也毫不逊色，症状常常不典型，加之，在谈性色变的现实中病史隐瞒并不少见，极易造成临床上的漏诊误诊，故以此文一起来了解一下神经性梅毒。
流行病学
15世纪末梅毒首次在欧洲被人们所认知，是由梅毒螺旋体引起的慢性系统性传播性疾病，最常见传播途径为性行为及母婴传播，可使全身多个器官受累，如皮肤、心脏、血管、眼、中枢系统等。
2015年来自美国疾病防治中心数据：梅毒患者占人口的0.0075%，据估计全世界每年仍有一千二百万病患新增，其中90%来自发展中国家[1]。其中，4%～10%未治疗的梅毒患者可能发展为神经性梅毒，而得到很好治疗的患者病情依然可能进一步发展[2]。
神经性梅毒分期及临床表现
神经性梅毒（NS）始于脑脊液的侵袭，可在梅毒感染任何时期发病。脑脊液中病原体未能清除可导致持续性脑膜炎的发生，而梅毒与感染脑脊液的其他细菌不同，梅毒螺旋体对于脑脊液的侵袭并不总能引起持续性感染。
梅毒螺旋体入侵中枢神经系统的不同阶段（图1），可分为“早期神经性梅毒”及“晚期神经性梅毒”[3]。
图1[3] 梅毒螺旋体入侵中枢神经系统不同阶段
CNS：中枢神经系统
早期形式通常累及脑脊液、脑膜以及脉管系统，而晚期形式则累及脑和脊髓实质，总结如下：
F. Drago等人总结了5年来关于神经性梅毒临床表现的137篇文献[2]，共286位患者，其中麻痹性痴呆141例（占49%），常表现为认知障碍和精神症状；梅毒性脑膜炎共63例（22%），主要累及眼或听觉；脑血管相关33例（11.5%）与脊髓痨（12%）所占比例类似；其中梅毒性树胶肿（3.5%）和癫痫（2%）较为罕见。
翻查相关病例报道，惊叹神经性梅毒不愧为“伟大的模仿者”，往往从影像学表现也不易区分（图2）。
图2 神经性梅毒的影像学表现
A：模仿胶质瘤的脑干梅毒树胶肿[4]；
B：椎基底动脉栓塞所致脑干梗死[5]；
C：提示神经性梅毒的candy sign（表现为口面部轻微不自主运动）[6]；
D：模仿自身免疫性脑炎[7]；
E：侵犯右侧动眼神经的神经性梅毒[8]；
F：脊髓梅毒树胶样肿[9]
诊断
由于没有标准确诊实验，神经性梅毒的诊断仍具挑战。通常情况下，其诊断依赖于临床表现、血清及脑脊液检查。
临床上常用诊断梅毒的检验有血清性病研究试验（VDRL）、快速血浆反应素诊断试验（RPR）、梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）、梅毒螺旋体血细胞凝集试验（TPHA）、荧光密螺旋体抗体吸附试验（FTA-ABS）及酶免疫测定（EIA），而神经性梅毒临床检验实验包括CSF-VDRL、CSF-TPHA/TPPA，伴或不伴脑脊液淋巴细胞计数大于5个细胞/μL或蛋白浓度大于45mg/dL[10]。
UptoDate数据库里神经性梅毒（不伴HIV）诊断的流程图（图3）[3]，给我们临床医师提供了一个很好的诊断思路，引用以供参考。
图3 神经性梅毒（不伴HIV）诊断的流程图
NS：神经性梅毒；CSF：脑脊液；EIA：酶免疫测定；FTA-ABS：荧光密螺旋体抗体吸附试验；LP：腰椎穿刺；RPR：快速血浆反应素诊断试验；TPPA：梅毒螺旋体明胶凝集试验；WBC：白细胞计数
治疗
关于梅毒的治疗，号称时代大师终结者的青霉素当之无愧为其特效药，2015年美国疾病预防控制中心（CDC）推荐的治疗方案，2017修正版年仍在沿用[1]：
总结
青霉素的问世让梅毒患者得以得到治疗，但临床上由于病史的隐瞒，神经性梅毒临床表现不典型或易同其他多种疾病相混淆，误诊漏诊绝非少见。此文能提供信息不能详尽，仅做到抛砖引玉，给临床医师多一份了解，多一种思路，必要时完善梅毒血清学检查，结合诊断流程，一步步揭开神经性梅毒伪装的面纱。
参考文献：
[1] Dutta Majumder P, Chen EJ, Shah J, Ching Wen Ho D, Biswas J, See Yin L, Gupta V, Pavesio C, Agrawal R: Ocular Syphilis: An Update. Ocular immunology and inflammation 2017:1-9.
[2] Drago F, Merlo G, Ciccarese G, Agnoletti AF, Cozzani E, Rebora A, Parodi A: Changes in neurosyphilis presentation: a survey on 286 patients. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 2016, 30(11):1886-1900.
[3] UpToDate临床决策数据库 www.uptodate.com
[4] Shi F, Jiang H, Shi Z, Liu H, Zhang Q: Cerebral Syphilitic Gumma: Case Report of a Brainstem Mass Lesion and Brief Review of the Literature. Japanese journal of infectious diseases 2017, 70(5):595-596.
[5] Perez Barragan E, Urdez Hernandez E, Perez Orozco B, Sanchez Gonzalez M: Meningovascular neurosyphilis with basilar artery thrombosis in HIV patient. Journal of infection and public health 2017.
[6] Lenka A, Thota N, Stezin A, Pal PK, Yadav R: Orofacial Involuntary Movements in Neurosyphilis: Beyond the Candy Sign. Tremor and other hyperkinetic movements 2017, 7:507.
[7] Budhram A, Silverman M, Burneo JG: Neurosyphilis mimicking autoimmune encephalitis in a 52-year-old man. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne 2017, 189(29):E962-E965.
[8] Sa ESH, Paulo CO, Duarte F, Abreu RC, Neves I, Moniz P: Teaching NeuroImages: Gummatous neurosyphilis: An atypical presentation in a patient with HIV. Neurology 2018, 90(10):e913-e914.
[9] Yang C, Li G, Fang J, Liu H, Yang B, Xu Y: Spinal Intramedullary Syphilitic Gumma: An Unusual Presentation of Neurosyphilis. World neurosurgery 2016, 95:622 e617-622 e623.
[10] Tuddenham S, Ghanem KG: Neurosyphilis: Knowledge Gaps and Controversies. Sexually transmitted diseases 2018, 45(3):147-151.
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神经梅毒的分型及诊断
自上世纪八十年代初性病在我国重新流行，至九十年代开始迅速发展。经过三十多年的有效防控，性病快速增长得到有效遏制。神经梅毒是梅毒螺旋体在全身系统播散的同时侵犯神经系统导致神经功能障碍。临床表现与其他神经系统疾病类似，致使神经梅毒的诊断较为复杂，不少病人因手术或尸检后才被确诊。由于误诊误治产生的瘫痪、失语等不良后果时有发生。为此，及时、准确地诊断神经梅毒，对患者的临床治愈和改善生活质量显得尤为重要。
1 神经梅毒发病机制
梅毒螺旋体感染的任何时期，都有可能侵犯神经系统，脑脊液中均可检测到梅毒螺旋体。梅毒螺旋体从初疮向全身扩散，同样可以穿透血脑屏障或由魏尔啸一罗宾(Virchow～ Robin)间隙进入中枢神经系统，造成中枢神经系统损害。
梅毒螺旋体感染后为何有的患者出现症状，而有的患者可终身保持无症状状态，甚至梅毒螺旋体被自然杀灭，其机制与机体自身的细胞免疫功能有关，尤其是与中枢神经系统的CD4 T淋巴细胞对梅毒螺旋体的免疫应答相关。中枢神经系统被梅毒螺旋体感染产生损害后，是否出现临床表现，与局部神经实质能否代偿有关。随疾病的进展神经实质失代偿后，即可出现临床症状成为显性神经梅毒。
2 神经梅毒分型
神经梅毒按病程和累及的组织部位分为早期和晚期神经梅毒。早期神经梅毒包括梅毒螺旋体引起的仅有脑脊液异常、未明显累及神经组织的无症状神经梅毒和仅累及脑脊膜及其血管等间质引起的脑脊膜梅毒、脑脊膜血管梅毒；晚期神经梅毒则是指梅毒螺旋体侵犯脑和脊髓实质引起的麻痹性痴呆、脊髓痨及脑脊髓树胶肿等。但早、晚期神经梅毒的划分在时间上很难界定。对有症状的神经梅毒而言，脑脊膜梅毒、脑脊膜血管梅毒、脑实质梅毒很可能是疾病进程形成的病谱，之间症状常有重叠。梅毒螺旋体侵犯神经系统后，未经治疗或治疗不当、个体免疫功能差异和梅毒螺旋体的毒力等诸多因素与神经梅毒的形成有关。
尽管按早期、晚期神经梅毒的分型有其不足之处(时间不易确定和临床表现可能重叠)，但较能全面和系统反映神经系统梅毒的病理变化及临床表现特征，结合神经系统疾病传统的先定位后定性，更为适合当前对神经梅毒的诊断需求。
2．1 早期神经梅毒
2．1．1 无症状神经梅毒
该型指梅毒螺旋体虽然已侵犯到中枢神经系统，但仅有脑脊液轻度的膜性变化，无任何神经系统症状。据文献报道，无症状神经梅毒约占神经梅毒的1／3。无症状神经梅毒是神经梅毒的最初阶段，此型表现主要为脑膜淋巴细胞和单核细胞浸润，这种侵润性炎症通常有自限性。脑脊液异常持续5年以上未治疗者，约80％发展为有症状神经
梅毒。本病的CT或MRT等影像学检查一般显示脑实质无明显变化。
2．1．2 梅毒性脑膜炎
该型的主要病变在脑膜，是由梅毒螺旋体引起的炎症反应。一般在梅毒螺旋体感染后2年内发病。由于脑膜富含血管和淋巴管，早期在血管周围有大量的淋巴细胞和浆细胞浸润，多出现脑膜炎的症状，约1／3的病人有颅内压增高，表现为头痛(尤以夜间为甚)、头晕、恶心、呕吐，颈项强直，克氏征阳性等脑膜刺激征。也可出现精神异常和视乳头水肿，可伴有发热、全身乏力等不适，较其他细菌引起的脑膜炎症状轻。约40％ 患者有颅神经受累，尤其是Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对颅神经，出现相应眼睑下垂，瞳孔扩大，对光反应迟钝，外展不能，面神经麻痹，眩晕、耳鸣、听力减退，甚至一夜之间听力丧失等相应症状。有时多根颅神经同时受累，而造成麻痹，称之为梅毒性脑底脑膜炎，可伴痉挛发作或癫痫样发作，可出现意识模糊、智能减退、工作
能力下降、性绪不稳定，甚至失语等。梅毒性脑膜炎患者早期cT或MRI检查无明显异常病变。增强检查有时会出现脑膜的线状强化灶。病情发展到一定程度后，MRI检查脑膜和脑表面显示TlwI信号，有时能显示比脑脊液略高信号和较弥漫的线性T2WI高信号，明显强化可显示临近脑组织肿胀，或第四脑室外侧孔及正中孔因纤维结缔组织封闭而发生的梗阻性脑积水。
2．1．3 梅毒性脊膜炎
本病病变在脊髓膜，是由梅毒螺旋体引起的脊髓膜炎症反应，极少单独发生，大多数为梅毒性脑膜炎蔓延而来。大多数累及脊神经根而引起相应脊髓段的神经根炎，表现为该节段脊神经支配区域放射性疼痛、感觉减退、异常、缺失和腱反射减弱或消失。偶有大、小便障碍，严重时可出现肌肉萎缩、强直性软瘫和颈项强直等。常有坐骨神经根
受累，出现坐骨神经痛的临床表现。梅毒性脑脊膜炎早期CT或MRI检查无明显异常。随病情发展可显示脊髓膜广泛或节段性增厚。
2．1．4 脑脊膜血管梅毒
本病病变是脑膜和脊髓膜的血管性病变，是梅毒螺旋体引起的脑膜障碍和脊髓膜血管的炎症反应。临床上脑膜血管梅毒和脑脊膜血管梅毒的发生率远远高于脊膜血管梅毒。此类神经梅毒一般在梅毒螺旋体感染2～3年内发病，临床症状则视受侵血管供应的相应部位脑或脊髓病变而定。如一侧大脑动脉炎症反应，可引起对侧肢体不同程、度的偏瘫、感觉障碍；若是主侧半球还可以伴失语等相应的定位障碍。可同时头痛、头晕、眼花、失眠、记忆力减退，甚至癫痫发作等。也可有兴奋、多言、夸大等精神症状，严重时可出现脑血管意外，尤其青壮年患者出现上述症状时，更要高度怀疑神经梅毒。若发生在脊髓膜血管，基本病理是慢性炎症，可发生横贯性脊髓炎，出现双下肢瘫痪，伴大小便潴留。有时发病很急，可一夜之间发生瘫痪。这些临床表现与其他原因引起的横贯性脊髓损伤无法区别，患者多见于年轻人，但一旦驱梅治疗则功能恢复较快。脑膜血管梅毒在未出现脑梗塞前，通过动脉造影，MRI可见相关动脉的不规则显影，管壁较平滑。出现脑梗塞后，CT显不均匀或均匀的低密度梗死灶，底边多呈向外的三角形、扇形，边界由不清晰到清晰。MRI显示典型的T1WI低信号、T2WI高信号及T1FLAR高信号，有的病人往往为多发性病灶，MRI检查时主要表现为双侧或单侧顶叶、额叶、颞叶或基底节区呈点片状稍长Tl长，I2信号灶。有的病人CT或MRI的影像学表现与病毒性脑炎极为相似。需要其他辅助检查予以鉴别诊断。
2．2 晚期神经梅毒
晚期神经梅毒是指脑和脊髓实质受损引发的神经梅毒。
可分为下列4型。
2．2．1 麻痹性痴呆
本病病变在大脑皮质及脑实质， I 质也是梅毒螺旋体引起的弥漫性损害。本病潜伏期较长，约15～20年发病，甚至长达30年，亦有4～7年发病的报告。由于其潜伏期长，临床症状与其他原因引起的麻痹性痴呆较难区别，病程一般循序渐进，隐匿发展，多忽略与梅毒的联系。本病约占所有梅毒患者的3％ ～5％ ，解放前约占我国精神病院患者的10％ 。因大脑皮层及脑实质弥漫性损害，导致进行性精神和神经症状。精神症状表现为注意力不集中，判断能力、记忆力、智力及认知功能呈进行性下降，并可以出现人格改变、烦躁、兴奋、抑郁、妄想、多言、夸大、语无伦次及情绪变化等，随着病情发展，出现精神病样症状和痴呆，甚至有多次入精神病院者。体征方面有言语和书写障碍、发音不清，可出现共济失调，癫痫发作(包括小发作和大发作，甚至呈癫痫持续状态)；舌、手震颤，出现偏瘫、偏盲等局部性脑症状；也可出现瞳孔缩小、不等大、对光反应消失、调节反应存在等阿一罗氏瞳孔表现。还可出现腱反射不对称性亢进，掌颌反射阳性和锥体束征等。麻痹性痴呆病灶为多发性，常见于双侧额叶、颞叶以及脑室周围白质区等，也可以单侧发生。MRI显示局部脑回不同程度的萎缩，以颞叶前部明显，脑沟裂增宽，双侧脑室呈对称性扩大，常显示为多发性斑片状长T1、长T2的异常信号。
2．2．2 脊髓痨
本病病变在脊髓，性质是梅毒螺旋体侵犯脊髓实质所致。本病常发生于梅毒感染后l5～20年，也有报告可早到3年，晚至30年发病，男性多见。病变部位多在脊神经后根及脊髓后索，梅毒螺旋体在脑脊液循环过程中较易停滞在后根和脊髓之间的夹角处，脊髓段中此夹角小，有利于梅毒螺旋体滞留，发生感染。腰骶段夹角最小，故较易首先侵犯此段的后根，引起下肢功能障碍。受侵的脊髓节段越多，病变部位越广泛，可逐渐发展到上肢。由于后索和后根受梅毒螺旋体侵犯，局部发生变性及萎缩，引起一系列临床症状。
本病最早的临床症状是疼痛，多隐匿发病，时有突然发作，疼痛剧烈，以电击样疼痛常见，也可呈刀割样、针刺样痛，可同时或单独出现各种感觉异常，如束带感、蚁行感或其他感觉过敏。症状常先见下肢，先局部一点或一面。反复发作后，呈多点多面发作，逐渐发展到躯干、上肢。最终出现感觉(温、痛、触)减退或消失，与麻风杆菌引起的脊髓痨大同小异。而位置觉和震动觉障碍可导致宽基步态和Romberg征阳性，腱反射减弱或消失。也可出现共济失调，阿一罗瞳孔，排尿困难，尿潴留和性欲减退甚至阳萎。
本病还可出现各种危象，较常见是胃危象，此外有肠危象，可出现腹部绞痛、腹泻等；咽喉危象时可出现咽喉异物感，有时患者猛烈不断的吞咽，甚至出现发作性呼吸困难；肛门危象时出现里急后重，但又无解出异常的大便；生殖泌尿系统危象时，可出现肾绞痛，排尿困难但极少有血尿。MRI检查可见到脊髓轻度增粗，或呈弥漫性肿胀、呈点状、片状、条状稍长T1长12信号灶，增强后呈片状条状不强化灶等。T2WI呈脊膜下低信号灶，TIW1增强扫描呈高信号灶。
2．2．3 神经系统树胶肿
本病病变在大小脑或脊髓实质，是梅毒螺旋体感染所致。树胶肿是三期梅毒的特征性病变，神经系统同样可以发生树胶肿。近年来国内时有报告。脑树胶肿病灶可以发生于脑组织的任何部位，初发于蛛网膜或血管壁，多是较小的多发病灶，小到仅在显微镜下才能观察到。这是由于梅毒螺旋体感染后首先引起梅毒性闭塞性小血管炎和血管周围炎，逐渐形成梅毒性炎性肉芽肿，最后进展到树胶肿。感染之初范围较小，周围组织尚能代偿，多无临床症状。树胶肿大多为单发，多发者也有报告。较大的树胶肿就会引起占位性病变而出现临床症状和体征。首发症状可为阵发性或一过性头痛、恶心呕吐、癫痫样抽搐等，也可以先有视觉障碍，如幻视、复视、视物模糊、视野缺损，或者眩晕、耳鸣或有吞咽困难、呛咳，还可以表现为语言不清、甚至失语等。也有以单侧肢体无力、麻木或感觉减退为首发者，症状和体征的出现与局部病灶部位相关，症状轻重与病灶大小和周围组织受压程度相关。与脑部其他占位性病变(如脑胶质瘤等)极易混淆。cT扫描呈低或等密度区，可有环状强化灶。T1W1上病灶呈类圆形或椭圆形，直径可在2．0～2．5 Clll大小，病灶中心干酪样坏死显示低信号或等低混杂信号灶，周围呈较大面积水肿造成的低信号区，且具有占位效应，干酪样坏死在T1w1上为高信号或混杂信号。
2．2．4 视神经梅毒
本病病变部位在视神经，由梅毒螺旋体感染所致。病情开始时大多为梅毒性视神经炎的表现，往往无明显诱因出现双眼或单眼视物模糊，其后视力呈进行性下降，视力高度减弱时瞳孔可以扩大，对光反应迟钝甚至消失，严重时双目失明。病情长者可一年或数年。梅毒性视神经炎多伴发于脑脊膜梅毒，而梅毒性视神经萎缩多伴发于脑实质梅毒，尤其是脊髓痨。单纯性视神经萎缩尚属罕见。视神经梅毒也可以是脑神经梅毒蔓延所致。三期梅毒性脑底脑膜炎、脑树胶肿、脑血管神经梅毒和视神经树胶肿，以及梅毒性脊髓痨都可出现三期梅毒性视神经炎和继发性视神经萎缩，发展较快时可在1～2个月内完全失明，若遇到抗梅治疗引起的吉一海反应时，可致视力进一步减弱，甚至失明。
2.3混合型神经梅毒一新的神经梅毒类型?
混合型神经梅毒是指两种以上神经梅毒同时存在，损伤既可在间质也可在实质。事实上，梅毒螺旋体人侵人体后，通过血液循环入侵到脑脊液，再侵犯脑脊膜及其血管，再进入脑脊实质，不断深入形成了神经梅毒的疾病进程和系列病谱。
严格说来，神经梅毒不可能是单一存在的。无症状、间质或实质的神经梅毒中大多都混合存在，可以是脑膜神经梅毒与脑髓神经梅毒混合存在，可以是麻痹性痴呆与梅毒性脑膜炎同时存在。所以，划分一个混合型神经梅毒很有必要。根据作者多年的临床实践与经验，混合性神经梅毒事实上也是存在的。
3 神经梅毒的诊断
神经梅毒的诊断主要依据有是否有梅毒感染史，是否存在对治疗的血清抵抗现象，神经系统症状等，有必要做脑脊液的相关检查，以便确诊。有症状神经梅毒则更为复杂，必须与其他神经系统炎症性疾病、肿瘤等鉴别。诊断可按以下进行：①根据临床症状结合影像学证据，进行病变定位诊断后继续进行神经梅毒相关的各项检查。脑脊液检出梅毒螺旋体或VDRL阳性，即可确诊神经梅毒(包括无症状者)，按定位定性结果，确定神经梅毒类型；②若脑脊液常规检查无异常，RPR及TPPA，TPHA或FFA—ABS等确诊试验阴性基本排除神经梅毒；③脑脊液常规检测结果符合神经梅毒诊断标准，RPR、TPPA均阳性，可诊断神经梅毒，结合影像学检查确定神经梅毒类型；④神经梅毒临床表现极有模拟性，容易误诊漏诊。因此，需要根据患者病史、性接触史、输血史、生育史、临床表现 配偶及性伴有否梅毒史综合考虑，再结合梅毒血清学、脑脊液检查及神经系统影像学结果，综合分析做出诊断。相信经过认真细致的检查和观察随访，临床对神经梅毒的诊断率会不断提高。
参考文献
皮肤性病诊疗学杂志 2014年2月 第2 卷· 皮肤科教程·
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